Størsteparten af den danske sukkerproduktion kom til at foregå på den relativt flade Sankt Croix, som fra starten blev systematisk udstykket i ensartede plantagegrunde. Øen rummede desuden de to byer Christianssted på den nordøstlige kyst og Frederikssted i den vestlige ende af øen.
Efter pres fra plantageejerne overtog kronen øerne fra det Vestindisk-Guineiske Kompagni i 1755. Kronens overtagelse markerede indledningen på en storhedstid, der varede indtil de britiske besættelser i 1801 og 1807-15. I denne periode kulminerede sukkerproduktionen på Sankt Croix, og sukker blev en af de vigtigste handelsvarer i København. Byen Charlotte Amalie profiterede af, at den fra 1764 gradvist blev en frihavn. Udover handel med Danmark-Norge og Europa spillede også handel med de 13 nordamerikanske stater en betydelig rolle. Handelen blomstrede især, når de store europæiske handelsnationer lå i indbyrdes krig.
Efter 1815 fik sukkerproduktionen på Sankt Croix sværere ved at klare sig; dels på grund af udpining af jorden, dels på grund af øget konkurrence. Bedre gik det på Sankt Thomas, hvor Charlotte Amalie forblev en af Caribiens vigtigste havne. Byen havde i 1830’erne mere end 10.000 indbyggere og var nu den næststørste i kongeriget Danmark.
Plantagen Høgensborg på St. Croix, malet af Frederik von Scholten, 1838. Fra: surtsoedt.dk
Det var imidlertid begrænset, hvor ’danske’ de vestindiske øer var. På Sankt Thomas var der – især i den tidlige periode – et betydeligt hollandsk befolkningselement, og på Sankt Croix dominerede briter blandt plantageejerne. Den største befolkningsgruppe var imidlertid slaverne, som bestod af to grupper: busalerne, de nytilkomne fra Afrika, ogkreolerne, der var født på øerne. I 1755 var der 14.977 slaver og 1.841 frie indbyggere (hvide og frigivne slaver) på øerne. I 1797 var de tilsvarende tal henholdsvis 32.213 og 4.480.
De fleste slavers hverdag bestod af hårdt arbejde i sukkerrørsmarkerne, mens andre gjorde tjeneste som håndværkere eller tjenestefolk. Slaverne var i praksis en del af ejerens rørlige formue og havde ingen rettigheder. Slaverne havde få muligheder for at undslippe slavetilværelsen. Det lykkedes for enkelte at købe sig til frihed og opnå status som ’frinegre’. Andre flygtede ud i vildnisset eller til nærliggende øer. En tredje mulighed var egentlige slaveoprør. I 1733 gjorde slaverne på Sankt Jan oprør og overtog kontrollen med øen. Det tog otte måneder og krævede hjælp fra en fransk styrke at nedkæmpe oprøret. I 1759 afsløredes tillige planer om et oprør på St. Croix.
Det mest kendte slaveoprør kom dog i 1848. Selv om Danmark-Norge som den første stat i 1792 (men først med virkning fra 1803) forbød den transatlantiske handel med slaver, blev selve slaveriet opretholdt; også efter briternes ophævelse heraf i 1833. Presset for slavernes frigivelse voksede imidlertid, og i 1847 bestemtes det, at alle børn af slaver fra 1859 skulle fødes frie. Dette hjalp imidlertid ikke, og i juli 1848 undlod generalguvernør Peter von Scholten (1784-1854) at bekæmpe et begyndende slaveoprør ved Frederikssted på Sankt Croix. I stedet erklærede han uden forudgående konsultation med København slaverne for frie.